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今日热讯:环状RNA五十年:从“弃子”到风口

时间:2022-08-22 07:55:51

图片来源@视觉中国


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文|氨基观察

新冠疫苗竞赛,让mRNA技术正式走上台前,也快速成为产业和资本热点。

因为让人惊叹的mRNA技术,前景绝不仅限于预防性疫苗。还包括治疗性疫苗和免疫疗法。

目前,各大药企关于mRNA技术的研究如火如荼,或许不久的将来就会给我们带来更多惊喜。

但是,mRNA并不完美,因为其稳定不高等诸多缺点会导致天花板受限。在这一背景下,挑战者环状RNA赛道开始逐渐升温。

因此与mRNA相比,环状RNA理论上具备稳定性更高、表达时间更长、生产成本较低等优势,有望解决线形mRNA面对的多种挑战。

8月16日,默沙东宣布与Orna公司达成一项总额高达36.5亿美元的合作协议,双方将基于Orna公司的环状RNA平台,开发包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法,为环状RNA赛道添了一把火。

环状RNA赛道,或许开始起风了。

从“垃圾”到研究热门,一切因高通量测序而改变

环状RNA(circRNA)的特殊之处在于其结构。与以 5" 帽和 3" 尾终止的线性 RNA 不同,环状RNA形成的是共价闭环结构。

实际上,环状RNA早在上世纪70年代就被人们发现。只不过,它最初被认为是基因剪切的副产物,并无显著功能,所以被忽视了。

不过,2010年之后,随着高通量测序技术的进步,环状RNA的结构和功能开始为人所知。

目前,医学界已经发现了数千个circRNA。大量的细胞研究表明,环状RNA通过调节转录、剪接、mRNA稳定性、翻译和信号通路、以及作为翻译模板来调节基因表达,功能远超线性mRNA。

因为众多机制导致,环状RNA还参与了人体多种病理状况的发展,例如心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病,包括癌症。

一些研究发现,许多环状RNA与肿瘤病理学过程中的细胞周期有关。并且,在多种癌症中观察到许多环状RNA的异常表达,表明它们在肿瘤发生和肿瘤发展中的关键作用。

例如,在胃癌中,环状RNA之一的circPVRL3表达水平的降低,会加速胃癌的进展和导致更低的生存率。

当然,也有些环状RNA会促进肿瘤的发生。例如,在肝癌领域我们发现,另一环状RNAciRS-7可能作为miR-7的ceRNA,竞争性地抑制miR-7的活性,促进癌基因的表达。

这一发现,也让我们有了对抗肿瘤的新型武器。毕竟,ciRS-7或许是癌症早期诊断和治疗的靶点。

正是环状RNA的功能与特性不断被发现,其前景也愈发“光明”。

既可以是临床诊断标志物,也可以是治疗手段

目前来看,环状RNA不仅有望成为临床诊断、治疗和预后的生物标志物,也可以靶向治疗的潜在靶点。

仅作为生物标志物,环状RNA前途便不可限量。因为,环状RNA具有诸多特点,导致其非常适合作为一种生物标志物。

特点可以总结为“保守的序列、组织特异性、高稳定性和高丰度”

首先,是高丰度。虽然环状RNA通常具有低表达水平,但在某些情况下,由于更高的表达或时间积累,它们的丰度可能超过同源线性mRNAs的丰度,更容易检测。

其次,是高特异性。环状RNA高度特异性,在不同细胞和组织类型以及发育阶段的表达模式非常多样化,辨识度较高。

另外,高保守性。环状RNA最大的特点就是高度保守,有研究发现小鼠和人类中的直系同源基因,依然有5-30%相似的保守环状RNA。高保守的序列,也导致其更容易被“针对”。

最后,则是高稳定性。环状RNA由于其结构特殊性,可以抵抗线性mRNA衰减机制的降解,半衰期为18.8-23.7h(其同源线性mRNA为4.0-7.4h),这让其同容易在包括唾液、和血液等体液中被检测发现。实际上,环状RNA的稳定性大大提高,这是其被视为前景超过mRNA的核心原因。

若能充分利用上述几个特点,环状RNA或许可以成为我们诊断疾病的重要手段。

例如,在肝癌中,环状RNA之一的Hsa_circ_0001649 便会显着下调。这表明它可能作为一种新的潜在肝癌生物标志物,根据其表达水平来判断肿瘤大小的变化情况。当然,不仅是肿瘤,包括阿尔兹海默症等,环状RNA都是潜在的生物标志物。

实际上,基于特异性、保守性等特点,环状RNA不仅是生物标志物的潜力选手,更有希望成为绝佳治疗靶点。

正如上文所说,RNAciRS-7可能作为miR-7的ceRNA,竞争性地抑制miR-7的活性,促进癌基因的表达。ciRS-7理论上,也是我们治疗肝癌的靶点之一。

尽管目前还没有任何使用 circRNA 作为癌症治疗靶点的临床前报告,但这种情况在不久的将来,可能会发生变化。

成为下一个风口背后,风险与机遇共存

当然,凡事都要客观来看。虽然环状RNA前景看似不错,但其终究还只是一个非常年轻的技术。正如上文所说,我们对环状RNA认识的提升,主要就是在近十年时间。

这也导致整个领域要想真正突破还有待时日。因为,仅近十年时间,我们对其认识并不深刻。目前,环状RNA还有许多谜团,无论是其精确的形成机制,还是运输和成熟过程,都在等待答案。

例如,据观察,大多数环状RNA在细胞质中巡逻,但它们起源于细胞核,因此提出了它们如何穿过微小核孔的问题。

此外,许多环状外显子(85%)与蛋白质编码序列重叠,但大多数环状RNA不编码蛋白质这一事实仍有待研究。在临床上,它们需要进一步测试,才能完全取代传统的诊断程序。

当然,医学界对其研究也在不断向前,成果也会持续落地。

例如,oRNA公司便希望利用环状RNA更为稳定等特点,超越mRNA技术。目前,oRNA公司开发的基于环状RNA的CD19 CAR-T疗法已经进入临床阶段。

由于该疗法直接体内产生经过修饰的免疫细胞,若临床成功无疑有望克服现有体外CAR-T 疗法的障碍。

国内企业也在前进。目前,以环码生物、圆因生物、吉赛生物、科锐迈德为代表的环状RNA新锐,纷纷打造了环状RNA技术平台,与海外企业齐头并进。

或许在不远的将来,他们也会带来好消息。

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